Goycoolea, Marcos MD MS PhD*; Mena, Ismael MD**; Neubauer, Sonia MD**.
Departamentos de Otorrinolaringología* y Medicina Nuclear**. Clínica Las Condes, Santiago Chile.

Correspondence:

Marcos Goycoolea MD
Dept. Otorrinolaringologia. Clinica Las Condes. Santiago, Chile.
E-mail: mgoycool@mi.cl

Cita/Reference:
Goycoolea, Marcos; Mena, Ismael; Neubauer, Sonia. Estudios funcionales de la corteza auditiva humana, de la memoria auditiva y alucinaciones auditivas. Alasbimn Journal 6(25): July 2004. Article N° AJ25-1.

Resumen

Objetivos. 1. Determinar que áreas de la corteza cerebral son activadas al estimular el oído izquierdo con tonos puros, y que tipo de estimulación ocurre (eg. excitatoria o inhibitoria) en estas diferentes áreas. 2. Usar esta información como una etapa inicial para desarrollar una bases de datos funcional para estudios futuros. 3. Tratar de determinar si existe un sustrato biológico para el proceso de recordar percepciones auditivas previas, y si fuera posible, sugerir un locus para la memoria auditiva.

Método. Se hicieron evaluaciones de SPECT: 1-2) Usando estimulación auditiva con tonos puros en 4 voluntarias con audición normal. 3) En una paciente con sordera profunda bilateral, la cual tenía percepciones auditivas de experiencias musicales previas; mientras estaba teniendo la sensación de escuchar una melodía conocida.

Resultados. Tanto en la paciente con alucinaciones auditivas como en las voluntarias estimuladas con tonos puros, hubo una diferencia estadísticamente significativa en perfusión del área 39 de Brodmann; más intensa en el lado derecho (derecho a izquierdo p <0.05). Con menor intensidad hubo también activación en el área adyacente 40 e intensa activación en las áreas ejecutivas de la corteza frontal números 6, 8, 9, y 10 de Brodmann. También hubo activación del área 7 de Brodmann; área de asociación audio-visual; más marcada en el lado derecho de la paciente y de los controles normales estimulados. En las estructuras subcorticales también hubo una marcada activación en la paciente con alucinaciones en ambos núcleos lentiformes, el tálamo y los núcleos caudados, también más intensos en el hemisferio derecho, 5, 4.7 y 4.2 desviaciones Standard (S.D.) sobre la media a derecha y 5, 3.3 y 3 S.D. sobre la media en el izquierdo. Hallazgos similares se encontraron en los controles normales.

Conclusiones. Después de estimular auditivamente con tonos puros en el oído izquierdo en voluntarias normales, se observa activación del área 39 de Brodmann, más intensa en el lado contralateral (derecho). Hay también activación de ambas cortezas frontales ejecutivas sin lateralización. Simultáneamente, cuando el área 39 de Brodmann estaba siendo activada, el lóbulo temporal estaba siendo inhibido. Esta observación, que no ha sido previamente reportada, es sugerente que también hay circuitos inhibitorios y no solamente excitatorios jugando un rol en la vía auditiva. La actividad central en nuestra paciente (sin estímulo externo), la cual fue examinada mientras estaba teniendo alucinaciones auditivas, fue una imagen en espejo de la de nuestras voluntarias normales estimuladas con tonos puros. Es sugerente que el rol de gatillo del oído interno podría ser inhibitorio o desinhibitorio y no necesariamente excitatorio. Basados en nuestras observaciones, el efecto gatillo en nuestra paciente podría ocurrir a través del oído izquierdo. Finalmente, nuestros estudios funcionales son sugerentes que la memoria auditiva para percepciones musicales podría estar localizada en el área 39 de Brodmann.

Introducción

Está establecido que la energía mecánica de las ondas sonoras que es amplificada por el oído externo y medio es transformada en estímulos eléctricos por las células ciliadas en el oido interno. Esta energía es transmitida por las células ganglionares y llega al lóbulo temporal -a través de un sin número de relevos ipsi y contralaterales de estímulos excitatorios e inhibitorios- donde grupos neuronales funcionales interpretan dichos impulsos (Huxley 1928, Saunders 1997, Hudspeth 2000). Sin embargo, no hay información clara en lo que se refiere a la distribución funcional y al procesamiento de estos estímulos acústicos en el cerebro (Griffiths 2004) y no hay una base de datos funcional en normales disponible. Las preguntas que también surgen son si somos capaces de almacenar esta información en la forma de memoria auditiva y si hay representación cortical donde esta información codificada es almacenada.

La sensación de escuchar percepciones auditivas previas, en especial de melodías conocidas, ha sido descrita en pacientes con pérdidas auditivas neurosensoriales (Goycoolea 1994, Griffiths 2000, Tanriverdi 2004). También ha sido reportado en pacientes con pérdidas auditivas neurosensoriales en los cuales estas percepciones musicales han sido precipitadas por la administración de medicamentos estimulantes o por la supresión de sedantes (Paquier 1992, Gilbert 1993, Gordon 1994). Hasta la fecha, no hay estudios definitivos disponibles que identifiquen las áreas de la corteza que están involucradas en la generación de esta percepciones musicales.

En este estudio se hicieron evaluaciones de SPECT: A. Usando estimulación auditiva con tonos puros en 4 voluntarias con audición normal. B. En una paciente con sordera profunda bilateral, la cual tenía percepciones auditivas de experiencias musicales previas; se injectó HMPAO mientras estaba teniendo la sensación de escuchar una melodía conocida.
Los objetivos del estudio son los siguientes:

Materiales y métodos

Este estudio fue aprobado por el Comité de ética de Clínica Las Condes.

A. Cuatro voluntarias sanas, diestras con audición normal (rango de edad: 21 a 55 años) (Tabla 1) fueron incluídas en este estudio. Todos los sujetos tuvieron una entrevista personal, dieron consentimiento escrito y llenaron un cuestionario de salud antes del estudio. Criterios de exclusión: embarazo, lactancia, historia de traumatismo encéfalocraneano, problemas neurológicos, psiquiátricos o metabólicos, y consumo previo de drogas psicotrópicas u otros medicamentos con efecto potencial en el sistema nervioso central.

Tabla 1

Paciente	Edad	Fecha de examen
VB	43	03-30-04
JP	22	04-06-04
KN	21	04-06-04
HG	55	05-12-04
Distribución por edades de las voluntarias.

Durante la entrevista se completó el cuestionario de salud y se les explicó a las voluntarias sobre los propósitos del estudio, la metodología a emplear y los riesgos de irradiación.

Se procedió entonces a hacer una audiometría (tonos puros y logoaudiometría) en una cámara silente. Además se estudió decaimiento del tono de Carhart (Carhart 1957) y tolerancia al sonido a 2 KHz. Criterios de exclusión: audiometría anormal, decaimiento del tono e intolerancia al sonido. El propósito de esta evaluación fue establecer que los sujetos no solo escuchaban normalmente un tono puro a 2 KHz, sino que además lo hacían en forma confortable y sin decaimiento.

Diez minutos antes del examen, se les administró 500mg orales de perclorato de potasio y la vena antecubital derecha fue canulada. En una cámara silente y con la luz atenuada se estimuló con un tono puro a 50 dB sobre el umbral en el oído izquierdo usando un audiómetro Grason-Stadler G 16 con fonos. En forma simultánea se inyectaron 25mCi (925 mBq) de Tc99-hexametil-propilenamina-oxima (HMPAO) (Ceretec; Nycomed Amersham plc, Amersham, Inglaterra) endovenosos. Las sujetos fueron instruídos que se concentraran en escuchar el tono puro y que se sentaran lo más quietas posible. Al final de los dos minutos se les pidió que confirmaran que escucharon el tono durante los dos minutos del examen. Sesenta a noventa minutos después se obtuvieron las imágenes del neuroSPECT con un Siemens-ECAM, con colimadores LEHR (Mena 2004).

La técnica de procesamiento de neuroSPECT , normalización de la captación de HMPAO cerebral, normalización de volumen, análisis de la captación de Tc 99m HMPAO en ganglios basales, y el análisis estadístico utilizados han sido reportados previamente (Mena 2004).

B. Evaluación de la paciente.

Historia clínica.

Mujer de 70 años (diestra) que consultó en Enero 2004.

Ella tenía buena audición -documentada con audiometría- hasta Septiembre 1999 (Audiometría - Figura 1). En Octubre 1999 tuvo una pérdida súbita de audición derecha (Audiometría - Figura 2) asociada a síntomas vestibulares. Sus síntomas vestibulares se normalizaron pero la pérdida auditiva persistió. En Noviembre 2003 tuvo una pérdida súbita de audición izquierda (Audiometría - Figura 3) de la cual no se recuperó. Su pérdida era tal que los audífonos no la ayudaban. En Noviembre 2003 se hizo una evaluación hematológica completa que fue normal. Estudios imagenológicos incluyeron radiografía de tórax, TAC de cerebro y oídos que fueron normales. Resonancia Nuclear Magnética cerebral con gadolinio mostró solo una pequeña imagen lacunar en la cabeza del núcleo caudado izquierdo.

Figuras 1-4. Audiometrías.

Audiometría Figura 1. Septiembre 1999. Previo a pérdidas auditivas.

 

Audiometría Figura 2. Octubre 1999 y Marzo 2000. Después de la primera pérdida.

 

Audiometría Figura 3. Noviembre 2003. Después de la segunda pérdida.

La paciente había sido sana. Había tenido una histerectomía. No tenía antecedentes tiroídeos, hematológicos, inmunológicos, alérgicos, metabólicos o psiquiátricos (personales o familiares), y no estaba tomando medicamentos. Luego de la pérdida de audición del segundo oído empezó a escuchar canciones conocidas para ella e incluso voces de gente conocida.

Luego de una completa evaluación estándar para implante coclear; el 12 de Marzo 2004 se colocó un implante coclear (Nucleus 24 Contour) derecho. Sus tonos puros son actualmente normales ( Audiometría - Figura 4) y se encuentra en proceso de rehabilitación auditiva post implante. El implante no ha cambiado sus percepciones musicales auditivas.

Audiometría Figura 4. Mayo 2004. Después del implante coclear.

Se llevó a cabo el estudio de SPECT con inyección endovenosa de HMPAO mientras ella escuchaba una canción antigua llamada "caballito blanco."

El estudio de SPECT fue hecho en la misma forma que en las cuatro voluntarias.

Resultados

Alucinaciones auditivas

Durante la percepción de alucinaciones auditivas la paciente presentó un alza significativa de función en el área 39 de Brodmann en el hemisferio derecho, con un máximo de 4.7 desviaciones Standard (S.D.) sobre el promedio normal. Fig. 5 Mientras en el hemisferio izquierdo había un aumento menor a 2.8 S.D. sobre el promedio normal. En el área 40, que en el hemisferio izquierdo se proyecta sobre el área de Wernicke, el aumento fue muy discreto de 2 y 1.9 S.D. sobre el promedio normal, para el hemisferio derecho e izquierdo respectivamente. Fig 6. Igualmente en la corteza frontal se observó un aumento marcado de función en la corteza ejecutiva identificada como las áreas 6, 8, 9 y 10 derechas con función máxima a 2.4, 2, 3.5 y 4.0 S.D. sobre el promedio normal. Mientras los valores son 2, 2.3, 3.8 y 4 para las áreas 6, 8, 9, y 10 izquierdas respectivamente. Mientras en los lóbulos temporales se observó una disminución de función en el área 21, 22 y 38 con valores Minimos de -2.3 -3.0 y -3.2 S.D. para las áreas 21, 22 y 38 de Brodmann respectivamente en el hemisferio derecho y algo similar sucedía en el hemisferio izquierdo. Por favor ver Tabla 2.

Tabla 2

-	Standard Dev. Above Normal Mean
Maximun perfusion	Controls	Hallucinations
Putamen - Left.roi Putamen - Right.roi Thalamus - Left.roi Thalamus - Right.roi Caudate Nucleus - Left.roi Caudate Nucleus - Right.roi	4.03 ± 0.46 3.75 ± 1.01 2.90 ± 0.26 3.28 ± 0.56 2.10 ± 0.39 2.13 ±0.87	5 5 3,3 4,7 3 4,2
Area 6 - Left.roi Area 6 - Right.roi Area 7 - Left.roi Area 7 - Right.roi Area 8 - Left.roi Area 8 - Right.roi Area 9 - Left.roi Area 9 - Right.roi Area 10 - Left.roi Area 10 - Right.roi Area 39 - Left.roi Area 39 - Right.roi Area 40 - Left.roi Area 40 - Right.roi	2.63 ± 1.70 3.28 ± 1.70 3.48 ± 1.41 3.83 ± 0.74 3.10 ± 1.86 3.88 ± 1.87 3.98 ± 1.86 3.73 ± 2.11 3.85 ± 1.81 3.95 ± 1.97 2.95 ± 0.60 3.95 ± 0.37 2.15 ± 0.97 3.38 ± 1.41	2 2,4 3 3,9 2,3 2 3,8 3,5 4 4,1 2,8 4,7 1,9 2

 

-	( ) Standard Dev. Below Normal Mean
Maximun perfusion	Controls	Hallucinations
Area 21 - Left.roi Area 21 - Right.roi Area 22 - Left.roi Area 22 - Right.roi Area 38 - Left.roi Area 38 - Right.roi	(3.45) ± 1.11 (2.35) ± 0.37 (3.75) ± 1.08 (3.08) ± 1.31 (3.45) ± 0.53 (3.18) ± 1.28	-2,2 -2,7 -2,4 -2,5 -2,6 -1,9
0	0	0

Figura 5. NeuroSPECT. Función cortical durante Alucinaciones Auditivas demostrada con HMPAO. parietal, posterior izquierda y disminución de función en ambos lóbulos temporales en región lateral. Aumento de función en corteza visual es normal.

Imágenes 3D de mujer de 70 años. Color gris demuestra función normal (promedio + 2 SD), colores rojo, rosado y blanco demuestran áreas de función aumentada a >2,3,4 SD respectivamente. Colores celeste, azul y verde demuestran áreas de disminución de función a > 2,3 4 SD bajo el promedio normal respectivamente. Se observa activación fuerte en el lóbulo parietal posterior derecho, ambos lóbulos frontales. Se observa además una débil activación

Figura 6. Durante Alucinación Auditiva se observa aumento de función en área 39 y 40 de Brodmann derechas, también en áreas 10 y 9 en la corteza frontal y disminución de función en el área 21 del lóbulo temporal.

Controles normales

En los controles normales, durante la activación en la cámara silente se observó un fenómeno similar aunque de menor intensidad. Así en el área 39 de Brodmann se observó un aumento a 3.9 S.D. sobre el promedio normal en el hemisferio derecho y 2.9 en el hemisferio izquierdo.( p < 0.05 ) Figs. 7 y 8. Tabla 3. En el área 40 de 3.3 y 2.1 S.D. para el hemisferio derecho e izquierdo respectivamente. En la función ejecutiva frontal se observó un aumento en el área 6 de 3.2, en el área 8 de 3.8, en el área 9 de 3.7 y en el área 10 de 3.9 S.D. sobre el promedio normal para los máximos y en el hemisferio izquierdo de 2.6, 3.1, 3.9 y 3.8 respectivamente. La disminución de función del lóbulo temporal en el área 21, 22 y 38 se vio expresada por un Minimo de -2.3 para el área 21, -3.0 para el área 22 y -3.2 para el área 38 en el hemisferio derecho. Se observó un resultado similar en el hemisferio izquierdo. Ver Tabla 2.

Podemos concluir así, que tanto en el paciente con alucinaciones auditivas espontáneas y los 4 controles mujeres normales se observó un aumento marcado de perfusión en el área 39 de Brodmann en el hemisferio derecho (Figura 7 y 8) que es estadísticamente significativo (p < 0.05) comparada con el área 39 izquierda (Tabla 3). Con menor intensidad se activó el área adyacente al área 40 de Brodmann y se activaron intensamente también ambos lóbulos frontales en la corteza ejecutiva áreas 6, 8, 9 y 10 de Brodmann respectivamente. Por último se observa en la corteza cerebral un aumento de función en el área 7 de Brodmann área asociativa-auditiva también en el hemisferio derecho mayor que el izquierdo en el paciente con alucinaciones de 3.9 y 3 S.D. sobre el promedio normal respectivamente y en los controles normales de 3.8 y 3.48 respectivamente.

Tabla 3.

-	LEFT.ROI	RIGHT.ROI
Area 39	3,5	4,1
-	3,6	4,1
-	2,5	4,2
-	2,2	3,4
p Value	0,045709839	-
-
-	LEFT.ROI	RIGHT.ROI
Area 40	2,9	4,3
-	2,8	2,9
-	2,1	4,7
-	0,8	1,6
p Value	0,202468709	-

En la estructuras sub corticales se observa también un fenómeno de interés con máxima función en el paciente con alucinaciones auditivas en ambos núcleos lentiformes, en ambos tálamos y ambos núcleos caudados también con mayor intensidad en el hemisferio derecho en 5, 4.7 y 4.2 S.D. sobre el promedio normal y 5, 3.3 y 3 S.D. sobre el promedio normal. Algo semejante se observa en los controles normales. Ver Tabla 2.

Figura 7. Control Normal. Activación de Oído izquierdo. Se observa aumento marcado de función en región temporo-parietal derecha, ambos lóbulos frontales, y disminución de función temporal, lateral y de los cingulados .

Figura 8. El mismo control. Áreas de Brodmann con Aumento de función en la imagen lateral derecha del cerebro.

 

Discusión

Respuestas auditivas funcionales (hemodinámicas) de la corteza auditiva pueden ser evaluadas clínicamente usando SPECT y resonancia nuclear magnética silente (fMRI) (Yetkin 2004). Nosotros elegimos SPECT con el trazador Tc99m-HMPAO porque: 1. HMPAO es un trazador lipofílico que en su configuración óptica d-l difunde a través de la barrera hemato encefálica con facilidad y tiene un alto grado de extracción. Una vez en el tejido cerebral, después de 2 minutos, cambia a la forma óptica meso que es hidrofílica y queda atrapado. Lo mismo sucede con el HMPAO circulante, por lo que una vez atrapado no difunde hacia el cerebro (Mena 1990). Esto nos permite estimular con tonos puros en una cámara silente en condiciones óptimas. Debido a esto, las imágenes de SPECT obtenidas con HMPAO corresponden a la perfusión cerebral al momento de su administración (más 2 minutos) aún si el examen se hace horas después. En nuestro estudio el SPECT se hizo entre 60 y 90 minutos después de la inyección. 2. Nosotros usaremos esta base de datos para nuestros estudios sistemáticos en pacientes con implante coclear. Nuestro interés se centra en áreas como cual oído implantar, la necesidad potencial de estimulación auditiva adicional en el oído contralateral, y seguimiento a largo plazo para evaluación de neuroplasticidad. Los implantes tienen un imán que impide hacer una fMRI. Para poder hacer una fMRI los pacientes requieren de un procedimiento quirúrgico para remover dicho imán y luego un segundo procedimiento para recolocarlo una vez hecho el estudio. Esto no es necesario con el SPECT. 3. Más aún, los resultados del neuroSPECT con HMPAO se expresan estadísticamente luego de una comparación con una base de datos normales. Esto no está disponible en fMRI. Más aún, fMRI solo muestra cambios en relación al estímulo en un paciente dado, ignorando la respuesta normal esperada.

Los receptores tienen adaptación perceptiva, es decir, después de ser estimulados en forma constante y continua; la intensidad de la activación disminuye y la sensación se pierde (Gardner 2000). Esto ocurre en distintos grados en individuos normales y en pacientes con daño retrococlear (Tillman 1969). Nuestras voluntarias fueron evaluadas para decaimiento del tono. Además, luego de terminado el estímulo se confirmó que lo habían escuchado durante todo el período de estudio (2 minutos). Nuestro propósito fue disminuir el factor adaptación perceptiva. Finalmente, nos aseguramos que los tonos puros utilizados eran comfortabes, para evitar así el efecto "gating" del sistema eferente sobre el receptor (Pedemonte y Velluti 1984). La luz fue atenuada para evitar estímulos adicionales.

Evidencias de la capacidad de almacenar información provienen en parte de pacientes con lesiones bilaterales de las áreas de asociación temporal, los cuales no tienen memoria auditiva remota (Milner 1998); sugiriendo que para la memoria auditiva remota se requiere de un lóbulo temporal funcionante (Corkin 1997).

Evidencias también pueden ser obtenidas a través de estimular diferentes áreas corticales en pacientes sometidos a cirugía de epilepsia bajo anestesia local. De esta manera, Penfield (1963) observó que muchos de sus pacientes escuchaban melodías conocidas al estimular en zonas cercanas a la corteza auditiva.

Una tercera forma de obtener evidencias es a través de pacientes que experimentan la sensación de escuchar percepciones auditivas remotas, en particular experiencias musicales. En el año 1994 nosotros reportamos el caso de una mujer de 56 años con una historia de pérdida súbita de audición derecha seguida de pérdida súbita izquierda 12 años más tarde. Luego de la segunda pérdida auditiva comenzó a tener percepciones auditivas de canciones conocidas (Goycoolea 1994). Percepción de experiencias musicales previas en pacientes con pérdidas auditivas han sido también reportadas por Griffiths (2000) -6 casos y Tanriverdi (2001) -1 caso-. Además, esto también ha sido reportado en pacientes con pérdidas auditivas neurosensoriales en los cuales las percepciones musicales han sido precipitadas por la administración de medicamentos estimulantes o por la supresión de sedantes (Gilbert 1993, Gordon 1994). En todos estos casos hay una constante, y esta es que en estas percepciones auditivas musicales el oído interno está involucrado. Por lo tanto, se requiere de una disfunción del oído interno para que estas percepciones musicales ocurran. Ha existido algún grado de discusión sobre si el mecanismo es central o periférico (Gordon y Gilbert 1994). Nuestra impresión es que a pesar que el fenómeno es central en su origen, es esencial tener el gatillo del oído interno. Más aún, este gatillo podría tener componentes inhibitorios, desinhibitorios y no necesariamente excitatorios. Esto no quiere decir que en otros síndromes de percepción musical no puedan existir otros gatillos distintos al oído interno.

Es también de interés el mencionar que nuestro paciente reportado anteriormente (Goycoolea 1994), al igual que el de este estudio, tuvo pérdida súbita derecha luego de la cual no tuvo percepciones musicales. Estas ocurrieron luego de la segunda pérdida auditiva (del oído izquierdo).

Nuestros resultados sugieren que luego de estimular auditivamente con tonos puros el oído izquierdo de voluntarias normales, se observa activación bilateral del área 39 de Brodmann, con mayor activación del lado contralateral (derecho). Además hay activación de ambas cortezas frontales ejecutivas sin lateralización. Es también de mucho interés la observación que en forma simultánea, mientras el área 39 de Brodmann estaba siendo activada por los estímulos auditivos, el lóbulo temporal estaba siendo inhibido. Esta observación que no ha sido previamente reportada, es sugerente que circuitos inhibitorios y no solo excitatorios juegan un rol en la vía auditiva. El significado funcional de este fenómeno tiene aún que ser dilucidado, y se requiere una base de datos normales (datos disponibles aún no publicados). En breve, nuestras observaciones después de estimular auditivamente a voluntarias normales apoyan el concepto que la energía acústica transmitida por las células ganglionares llega al lóbulo temporal -a través de una serie de circuitos excitatorios e inhibitorios- donde grupos neuronales funcionales los interpretan (Saunders 1997, Hudspeth 2000). Más aún, sugieren grados de ipsi y contralateralidad y ubicación para los grupos funcionales encargados de la interpretación.

Nuestra paciente, fue evaluada mientras tenía alucinaciones auditivas musicales, es decir, mientras tenía descargas centrales espontáneas. Es de sumo interés observar que cuando hay actividad central espontánea (sin estímulo externo) - en la forma de alucinaciones musicales- ésta ocurre en el área 39 de Brodmann. Más aún, esta activación es una imagen en espejo de la de nuestras voluntarias normales cuando se les estimuló auditivamente el oído izquierdo. El rol de gatillo del oído interno ya sea proveyendo estímulos inhibitorios, desinhibitorios o excitatorios para alucinaciones musicales requiere aún ser evaluado. Basados en nuestras observaciones en nuestras voluntarias normales, es probable que si el oído interno juegue un rol, lo haga en este caso a través del oído izquierdo.

Finalmente, nuestros estudios funcionales son sugerentes que el Almacenamiento de percepciones musicales previas (memoria auditiva) podría estar localizado en el área 39 de Brodmann.

Referencias

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Agradecimientos

Queremos agradecer a nuestras audiólogas Raquel Levy, Josefina Ernst y Viviana Orellana; muy especialmente a Raquel Levy quien coordinó con entusiasmo y profesionalismo. También a Luz Navarrete, bibliotecaria de Clínica Las Condes por sus esfuerzos y éxito al haber hecho extensas revisiones bibliográficas y haber conseguido múltiples referencias.