El reciente desarrollo de la genética molecular y en especial de los estudios de ligamiento (linkage), ofrecieron grandes esperanzas de encontrar un gen asociado a la etiopatogenia de la bipolaridad.  Sin embargo, tras numerosos estudios, no ha sido posible identificar con precisión las bases genéticas de este trastorno. No obstante lo anterior, existe evidencia confiable que asigna al componente genético un rol central en esta patología. Dicha evidencia proviene de estudios familiares, de adopción y en gemelos mono y dicigóticos. De esta forma, se ha demostrado que los familiares de primer grado de pacientes bipolares tendrían una probabilidad de un 8% de desarrollar la enfermedad y que la concordancia en gemelos monocigotos versus dicigotos sería de un 61% vs un 23% respectivamente. A pesar de la aplicación de complejas aproximaciones matemáticas, no ha sido posible identificar un modelo de herencia único que explique la forma de distribución del trastorno bipolar en las numerosas familias estudiadas. Finalmente, a partir de los estudios de ligamiento, tampoco ha sido posible identificar localizaciones cromosómicas que se asocien, de un modo replicable, al trastorno bipolar. Las siguientes son algunas de las localizaciones cromosómicas para las cuales existen trabajos de ligamiento con resultados contradictorios: Xq28, 11p15, Xq27, 5q35, 21q22, 12q23, 18p, 18q, 16p13 y 4p16 [22, 33, 5, 1, 7, 31].

Neuroquímica y neuro-endocrinología de la bipolaridad

Todos los hallazgos reportados apuntan a que la fisiopatología del Trastorno bipolar sería extraordinariamente compleja y dependiente de múltiples interacciones neuroquímicas y neuro-endocrinológicas. La gran variabilidad sintomática de esta patología ha dificultado su estudio etiopatogénico. Así, más del 90% de las alteraciones biológicas bien replicadas corresponden a marcadores de estado (alteraciones sólo detectables durante los episodios sintomáticos). A continuación mencionaremos los sistemas biológicos  más frecuentemente involucrados (Tabla I) [1, 37].

Tabla I
Alteraciones neuroquímicas y endocrinas asociadas a la fisiopatología del trastorno afectivo bipolar

Circuitos comprometidos

Existe escasa evidencia directa en relación al compromiso neurofuncional implicado en la patogenia del TAB. Sin embargo, una serie de modelos teóricos diseñados a partir de hallazgos clínicos y experimentales permiten hipotetizar las neuro-vias más probablemente comprometidas. El modelo actualmente más vigente relacionado a la neuro-biología de la afectividad fue propuesto por Cummings en 1993 e involucra una serie de estructuras cortico-sub-corticales, donde destaca la participación de corteza pre-frontal, estriado y tálamo (figura 1) [12]. Estudios descriptivos detallados han revelado las alteraciones psicopatológicas más destacadas relacionadas con lesiones selectivas de diversos componentes del circuito general de la afectividad (Tabla II). Será en estas estructuras donde con mayor probabilidad se encontraría el sustrato funcional en bipolaridad. El neurobiólogo F. Varela ha propuesto el modo de suceder más comprensivo de los fenómenos afectivos. Su hipótesis es ampliamente conocida como “sincronía neuronal e integración a gran escala” [36]. El fundamento central de esta teoría describe el funcionamiento de los fenómenos mentales como no direccionales, en lo que se ha llamado “propiedades emergentes”. Así, todo momento afectivo emergería a partir de la acción simultánea de redes neuronales sincronizadas en una escala de milisegundos. De acuerdo a este modelo teórico, solamente la acción sincrónica de una serie de estructuras neuro-anátomo-funcionales determinará la emergencia de un momento afectivo. Por consiguiente, alteraciones en cualquier segmento de un circuito afectivo sincrónico, determinarán un cuadro clínico con características psicopatológicas similares.

Tabla II
Correlato clínico de alteraciones neuto-anatómicas selectivas